Os fármacos apresentam diferentes propriedades químicas e físico-químicas que determinam sua eficácia biológica. Podemos relacionar a atividade do fármaco à sua estrutura química e aos seus descritores físico-químicos: pKa, coeficiente de partição, tamanho de partícula, grau de empacotamento das moléculas (polimorfismo), etc. Por exemplo, fármacos com elevada lipossolubilidade são bem absorvidos e e isso determina sua eficácia na terapêutica – é o caso dos anestésicos voláteis e locais. Por outro lado, fármacos muito hidrossolúveis (em geral, ricos em grupos hidroxila) podem apresentar fracos perfis de absorção e baixa biodisponibilidade, necessitando assim de doses maiores, o que aumenta o risco de toxicidade; por exemplo, espironolactona, digoxina e griseofulvina. O caráter ácido-base do fármaco também deve ser considerado haja vista os diferentes valores de pH dos vários compartimentos e vias de administração do organismo. Fármacos mais ácidos se dissolvem melhor nos fluidos do organismo, mas são menos absorvidos em pH básico, ao contrário das bases. Os perfis de dissolução vão depender do pH do meio e do grau de ionização do fármaco, pois somente a forma neutra (não ionizada) atravessa a membrana plasmática, ou seja, é absorvida. A escolha da espécie química (ácido, base ou sal) vai determinar diferentes perfis farmacocinéticos (curva concentração plasmática versus tempo) pelos diferentes perfis de dissolução e absorção. Destarte, as características químicas do fármaco determinam sua farmacocinética e contribuem para sua atividade biológica. Outro fator importante é o polimorfismo de fármacos, pois a existência de espécies polimorfas pode levar a alterações significativas na biodisponibilidade. Um exemplo interessante é o fármaco Ritonavir da Abbott que apresenta diferentes formas cristalinas e amorfas, o que levou à ineficácia desse antiviral no tratamento de infecções virais. Os perfis farmaconinéticos variam entre as formas cristalinas e amorfas; no caso, uma mudança na forma cristalina do Ritonavir determinou alteração da dissolução, absorção e farmaconicética, o que frustrou o tratamento de muitos pacientes – um caso bem noticiado pela mídia. Deste modo, precisa-se de um controle de qualidade dos polimorfos de cada fármaco na pré-formulação de forma a favorecer a produção da espécie cristalina de interesse farmacológico, com o emprego, por exemplo, de técnicas espectroscópicas como a difração de raios-X.

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